RNA işlenmesi, gen ekspresyonu için kritik bir hücresel süreçtir. DNA’dan haberci RNA’ya (mRNA) kopyalanan genlerde, protein kodlamayan bölgeler (intronlar) çıkarılır ve geri kalan kodlayıcı bölgeler (ekzonlar) birleştirilir.
Bu süreç, spliceozom adı verilen büyük bir protein-RNA kompleksi tarafından kontrol edilir. MIT biyologları, spliceozomun hangi mRNA bölgelerini hedef alacağını belirleyen yeni bir düzenleyici katman keşfetti. Bu mekanizmanın, insan genlerinin yaklaşık yarısının ekspresyonunu etkilediği ve hayvanlar ile bitkilerde de korunduğu ortaya çıktı.
Gen Ekspresyonunda Yeni Bir Düzenleyici Katman
RNA işlenmesi 1970’lerin sonunda keşfedilmiş ve hücrelerin protein sentezi için gerekli mRNA dizilerini doğru bir şekilde düzenlemesine olanak tanımıştır. mRNA dizileri, ekzon ve intronlardan oluşur ve belirli noktalar, işlenme sürecinin nerede gerçekleşeceğini belirler.
Spliceozom, küçük nükleer RNA’lar (snRNA) ve proteinlerden oluşur. Sürecin ilk adımında U1 snRNA, intronun başlangıcındaki 5′ splice bölgesine bağlanır. Önceden, bu bağlanma gücünün intronun çıkarılmasındaki en önemli faktör olduğu düşünülüyordu.
Ancak MIT araştırmacıları, LUC7 adlı bir protein ailesinin de bu süreçte kritik bir rol oynadığını keşfetti. LUC7 proteinleri yalnızca belirli intronların işlenmesini etkiliyor ve insan hücrelerinde bu etki, intronların %50’sine kadar uzanabiliyor.
LUC7 proteinlerinin U1 snRNA ile ilişkili olduğu biliniyordu, ancak tam işlevleri belirsizdi. Çalışma, insan hücrelerinde üç farklı LUC7 proteini bulunduğunu ve bunlardan ikisinin “sağ-elli” (right-handed) olarak adlandırılan belirli bir 5′ splice bölgesiyle, üçüncüsünün ise “sol-elli” (left-handed) bir bölgeyle etkileşime girdiğini ortaya koydu.
Araştırmacılar, insan intronlarının yaklaşık yarısının sağ- veya sol-elli 5′ splice bölgelerine sahip olduğunu, diğer yarısının ise LUC7 proteinleri ile kontrol edilmediğini tespit etti. Bu durum, belirli intronların daha verimli bir şekilde çıkarılmasına yardımcı olan ek bir düzenleme katmanının varlığına işaret ediyor.
Kanser ve RNA İşlenmesi Arasındaki Bağlantı
Önceki çalışmalar, sağ-elli splice bölgelerine bağlanan LUC7L2 proteininin mutasyonu veya kaybının, akut miyeloid lösemi (AML) dahil bazı kan kanserleriyle bağlantılı olduğunu göstermişti.
Yeni çalışma, AML hastalarında LUC7L2 geninin bir kopyasının kaybının, sağ-elli splice bölgelerinin işlenmesinde verimsizliğe yol açtığını ve bunun kanser hücrelerinde metabolizmayı değiştirdiğini ortaya koydu. Bu durum, RNA işlenmesindeki bozuklukları hedef alan yeni kanser tedavilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
Spinal müsküler atrofi gibi hastalıkların tedavisinde kullanılan bazı küçük moleküllü ilaçların, U1 snRNA ile belirli 5′ splice bölgeleri arasındaki etkileşimi stabilize ettiği biliniyor. Bu nedenle, LUC7 proteinlerinin bu bölgelerdeki etkileşimleri nasıl etkilediğine dair bilgi, gelecekte daha spesifik ve etkili ilaçların geliştirilmesine yardımcı olabilir.
Evrimsel Süreçte RNA İşlenmesi
MIT ekibi, Almanya’daki Martin Luther Üniversitesi Halle-Wittenberg’den Sascha Laubinger’in laboratuvarı ile iş birliği yaparak, bitkilerde de sağ-elli ve sol-elli 5′ splice bölgelerinin bulunduğunu ve LUC7 proteinleri tarafından düzenlendiğini keşfetti.
Analizler, bu mekanizmanın bitkiler, hayvanlar ve mantarların ortak atasından evrimleştiğini ancak mantarların bu düzenleme sistemini kısa sürede kaybettiğini gösterdi.
“Spliceozomun temel işleyişine dair bilgilerimiz genellikle maya genetiği çalışmalarına dayanıyor,” diyen MIT’den Connor Kenny, “Ancak insanlar ve bitkiler, farklı intronları bağımsız olarak düzenleyebilen daha karmaşık bir spliceozom yapısına sahip.” ifadelerini kullandı.
Araştırmacılar, LUC7 proteinlerinin mRNA ve spliceozom ile nasıl etkileşime girdiğini daha ayrıntılı incelemeyi ve bu süreçte oluşan moleküler yapıların detaylarını analiz etmeyi planlıyor. Bu bulgular, RNA işlenmesinin hücresel mekanizmalar üzerindeki etkisini daha iyi anlamamıza ve genetik hastalıklar için yeni tedavi stratejileri geliştirmemize yardımcı olabilir.
Araştırma, Nature Communications dergisinde yayımlandı.
